Tecentriq 840mg/14mL

Descrição

"O ligante de morte programada (PD-L1) pode se expressar em células tumorais e/ou células imunes que infiltram tumores e pode contribuir para a inibição de resposta imune antitumoral no microambiente tumoral. A ligação de PD-L1 aos receptores PD-1 e B7.1, encontrados nas células T e nas células apresentadoras de antígeno, suprime a atividade citotóxica das células T, a proliferação de células T e a produção de citocinas. Atezolizumabe é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 (IgG1) humanizado com domínio Fc produzido através de engenharia genética que se liga diretamente ao PD-L1 e promove um bloqueio duplo dos receptores PD-1 e B7.1, gerando a inibição mediada pela via PD-L1/PD-1 da resposta imune, incluindo reativação de resposta imune antitumoral sem induzir citotoxicidade celular dependente de anticorpo. Atezolizumabe mantém a interação PD-L2/PD-1 intacta, permitindo que os sinais inibitórios mediados por PD-L2/PD-L1 permaneçam. Propriedades farmacocinéticas A exposição a atezolizumabe aumentou proporcionalmente à dose no intervalo de doses de 1 mg/kg a 20 mg/kg, incluindo a dose fixa de 1200 mg, administrada a cada 3 semanas. Uma análise populacional que incluiu 472 pacientes descreveu a farmacocinética de atezolizumabe para o intervalo de dose: 1 a 20 mg/kg com um modelo de distribuição bicompartimental linear com eliminação de primeira ordem. As propriedades farmacocinéticas de atezolizumabe 840 mg administrado a cada 2 semanas e de 1200 mg administrado a cada 3 semanas são comparáveis. Uma análise farmacocinética populacional sugere que o estado de equilíbrio dinâmico é obtido após 6 a 9 semanas após as múltiplas doses. A razão do acúmulo sistêmico máximo entre os regimes de dose é 3.3. Absorção Atezolizumabe é administrado em infusão intravenosa. Não foram realizados estudos com outras vias de administração. Distribuição Uma análise de farmacocinética populacional indica que o volume de distribuição no compartimento central (V1) é de 3,28 L e que o volume em estado de equilíbrio é de 6,91 L em um paciente típico. Metabolismo O metabolismo de atezolizumabe não foi estudado diretamente. Os anticorpos são eliminados principalmente por catabolismo. Eliminação Uma análise de farmacocinética populacional indica que a depuração (clearance) de atezolizumabe é de 0,200 L/dia e que a meia-vida de eliminação terminal típica (t1/2) é de 27 dias. Populações especiais Com base em análises de exposição-resposta e farmacocinética populacional, a idade (21 – 89 anos), região, etnia, insuficiência renal, insuficiência hepática leve, nível de expressão de PD-L1 ou escala de performance status de desempenho ECOG não apresentaram nenhum efeito na farmacocinética de atezolizumabe. Peso corpóreo, sexo, níveis de albumina e carga tumoral apresentaram efeito na farmacocinética de atezolizumabe estatisticamente significante, mas não clinicamente relevante. A incidência de anticorpo antiterapêutico (ADA) emergentes ao tratamento entre pacientes tratados com atezo +nP (atezolizumabe+nab-paclitaxel) correspondeu a 13,1% e 11,8% nas populações ITT e positiva para PD-L1, respectivamente. A positividade para ADA não teve um efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética (PK), embora a Cmín no estado de equilíbrio, em média, fosse aproximadamente 25% menor em pacientes positivos para ADA versus pacientes negativos para ADA. Independentemente do estado de ADA, a Cmín média no estado de equilíbrio permaneceu 31–42 vezes acima da concentração sérica pretendida de 6 mg/mL. Não é possível fazer uma declaração definitiva em relação ao impacto de ADA sobre a eficácia. O perfil de segurança geral foi equivalente entre pacientes positivos para ADA e negativos para ADA, com base na incidência de todos os eventos adversos (EAs) e eventos adversos de interesse especial (EAIEs) (52,6% versus 58,6%, respectivamente). Idosos Não foram conduzidos estudos com atezolizumabe dedicados a pacientes idosos. O efeito da idade na farmacocinética de atezolizumabe foi avaliado na análise de farmacocinética populacional. A idade não foi identificada como uma covariável significativa que influencie a farmacocinética de atezolizumabe com base em pacientes com idades que variam de 21 a 89 anos (n = 472) e mediana de 62 anos. Nenhuma diferença clinicamente importante foi observada na farmacocinética de atezolizumabe entre pacientes < 65 anos (n = 274), pacientes entre 65 – 75 anos (n = 152) e pacientes > 75 anos (n = 46) (vide item “Posologia e Modo de Usar – Populações especiais”). População pediátrica Não foram conduzidos estudos para investigar a farmacocinética de atezolizumabe em crianças ou adolescentes. Insuficiência renal Não foram conduzidos estudos de atezolizumabe dedicados a pacientes com insuficiência renal. Na análise de farmacocinética populacional, não foram encontradas diferenças clinicamente importantes na depuração (clearance) de atezolizumabe em pacientes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de 60 a 89 mL/min/1,73 m2 ; n = 208) ou moderada (TFGe 30 a 59 mL/min/1,73 m2 ; n = 116) comparados a pacientes com função renal normal (TFGe maior ou igual a 90 mL/min/1,73 m2 ; n = 140). Apenas poucos pacientes apresentaram insuficiência renal severa (TFGe 15 a 29 mL/min/1,73 m2 ; n = 8) (vide item “Posologia e Modo de Usar – Populações especiais”). O efeito da insuficiência renal grave na farmacocinética de atezolizumabe é desconhecido. Insuficiência hepática Não foram conduzidos estudos de atezolizumabe dedicados a pacientes com insuficiência hepática. Na análise de farmacocinética populacional, não houve diferenças clinicamente importantes na depuração (clearance) de atezolizumabe entre pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina ≤ LSN (limite superior da normalidade) e AST (aspartato aminotransferase) > LSN ou bilirrubina > 1,0 x a 1,5 x LSN e qualquer AST, n = 71) e função hepática normal (bilirrubina e AST ≤ LSN, n = 401). Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. A insuficiência hepática foi definida pelos critérios do National Cancer Institute (NCI) para disfunção hepática (vide item “Posologia e Modo de Usar – Populações especiais”). O efeito da insuficiência hepática moderada ou grave (bilirrubina > 1,5 a 3 x LSN e qualquer AST ou bilirrubina > 3 x LSN e qualquer AST) na farmacocinética de atezolizumabe é desconhecido. Dados de segurança pré-clínica Carcinogenicidade Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de atezolizumabe. Mutagenicidade Não foram conduzidos estudos de mutagenicidade para estabelecer o potencial mutagênico de atezolizumabe. No entanto, não é esperado que anticorpos monoclonais alterem DNA ou cromossomos. Fertilidade Não foram conduzidos estudos de fertilidade com atezolizumabe; no entanto, a avaliação dos órgãos reprodutores de macacos cynomolgus machos e fêmeas foi incluída no estudo de toxicidade crônica. A administração semanal de atezolizumabe a macacas com área sobre a curva (ASC) estimada de, aproximadamente, 6 vezes a ASC de pacientes, recebendo a dose recomendada ocasionou um padrão irregular de ciclos menstruais e ausência de corpos lúteos recémformados nos ovários, o qual foi reversível. Não houve nenhum efeito sobre os órgãos reprodutores dos machos. Teratogenicidade Não foram conduzidos estudos de teratogenicidade ou de reprodução em animais com atezolizumabe. Estudos em animais demonstraram que a inibição da via PD-L1/PD-1 pode levar à rejeição imunorrelacionada do feto em desenvolvimento e resultar em morte fetal. A administração de atezolizumabe pode causar dano fetal, incluindo letalidade embriofetal."